Problemy gastroenterologiczne
Za niezbędne w kompleksowym leczeniu mukowiscydozy (obok objawów choroby oskrzelowo-płucnej) uznano leczenie współwystępujących zaburzeń ze strony układu pokarmowego oraz leczenie żywieniowe. Do chwili obecnej opisano około 40 powikłań MU obejmujących przewód pokarmowy. Zmiany mogą dotyczyć niemal każdej części przewodu pokarmowego: od przełyku do odbytu.Prof. dr hab. n. med Wojciech Cichy, Dr n. med. Jarosław Walkowiak,
Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób
Metabolicznych Instytutu Pediatrii AM w Poznaniu
Problemy gastroenterologiczne u chorych na mukowiscydozę: propozycje diagnostyczno-terapeutyczne
Mukowiscydoza (MU - ang. cystic fibrosis) jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną, monogenową, dziedziczącą się autosomalnie recesywnie, nieuleczalną chorobą rasy białej. W populacji tej występuje z częstością 1/2500 żywo urodzonych noworodków, nosicielem zmutowanego genu mukowiscydozy jest średnio co 25. człowiek.
Przyczyną choroby są mutacje genu CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) zlokalizowanego na chromosomie 7. W ostatnich latach udało się wyjaśnić częściowo rolę, jaką CFTR pełni w organizmie człowieka. Wykazano, że jest on kanałem chlorkowym w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych i gruczołów wydzielania zewnętrznego. Przypisuje mu się udział w procesach rozwoju organizmu, jak również w regulacji innych kanałów jonowych. Do końca 1999 r. w genie CFTR zidentyfikowano ok. 800 mutacji. Na podstawie analizy typu defektu molekularnego stwierdzanego w określonych postaciach choroby opracowano ogólne kryteria podziału mutacji klasyfikując je jako tzw. silne i słabe. Od typu mutacji zależy kliniczna manifestacja choroby. Wykazano, że mutacje w genie CFTR są odpowiedzialne także za wystąpienie innych chorób jak np.: obustronna niedrożność nasieniowodów (CBAV) czy alergiczna aspergilloza oskrzelowo-płucna ABPA). Choroby te reprezentują ciągle powiększającą się grupę atypowych postaci mukowiscydozy.
Ostatnio przyjmuje się, że duża zmienność cech klinicznych choroby jak też ich stopień ekspresji (brak korelacji genotypowo-fenotypowej) mogą być powodowane defektami innych genów niż gen CFTR. Jeden z takich genów, zwanych modulatorowymi, zlokalizowany został na chromosomie 19. Tak więc mutacje genu CFTR (pierwszorzędowe determinanty genetyczne) i genów modyfikatorowych (drugorzędowe determinanty genetyczne) odpowiedzialne są za rozległość i charakter zmian patomorfologicznych u chorego sprowadzających się do nieprawidłowej funkcji przezbłonowego transportu jonów, co prowadzi do zaburzeń czynności gruczołów wydzielania zewnętrznego, zwłaszcza w układzie oddechowym i pokarmowym. Obok opisanej zmienności symptomów klinicznych występuje także zmienność w zakresie stężenia jonów Cl- i Na+ w pocie. W przypadkach granicznego wyniku testu potowego (ok. 40 - 60 mmol/l), a także w celu wykluczenia innych chorób niż mukowiscydoza, mogących przebiegać ze stężeniem Na+ w pocie w zakresie 60 - 80 mmol/l, konieczne jest równoczesne oznaczanie obu elektrolitów. Ten szeroki wachlarz zmian kliniczno-biochemicznych obserwowany u chorych na mukowiscydozę w pełni uzasadnia określenie tego zaburzenia jako: "choroby o wielu maskach".
Pamiętać należy także, że u chorego na mukowiscydozę mogą występować lub współistnieć również inne choroby. Jakkolwiek większość chorych wykazuje zaburzenia wielonarządowe, to o jakości i długości życia decydują zwykle zmiany w układzie oddechowym.
Za niezbędne w kompleksowym leczeniu mukowiscydozy (obok objawów choroby oskrzelowo-płucnej) uznano leczenie współwystępujących zaburzeń ze strony układu pokarmowego oraz leczenie żywieniowe.
Do chwili obecnej opisano około 40 powikłań MU obejmujących przewód pokarmowy. Zmiany mogą dotyczyć niemal każdej części przewodu pokarmowego: od przełyku do odbytu. Pediatrzy i gastroenterolodzy dziecięcy spotykają się w swej praktyce przede wszystkim z przewlekłym zapaleniem trzustki (z jej niewydolnością zewnątrzwydzielniczą, a następnie wewnątrzwydzielniczą), w zakresie przewodu pokarmowego z niedrożnością smółkową, wypadaniem odbytnicy, zaparciami, zespołem niedrożności dalszej części jelita cienkiego (ang. Distal Intestinal Obstruction Syndrome - DIOS), bardzo rzadko z kolonopatią włókniejącą; w zakresie wątroby i dróg żółciowych z: żółtaczką cholestatyczną okresu noworodkowego i wczesnoniemowlęcego, stłuszczeniem wątroby, ogniskową marskością żółciową wątroby, zaburzeniami budowy i czynności pęcherzyka żółciowego (tzw. mały dyskinetyczny pęcherzyk, kamicą żółciową czy wreszcie zapaleniem pęcherzyka żółciowego). Na podkreślenie zasługuje fakt, iż w przypadku chorób wątroby, rozwinąć się może wielopłatowa żółciowa marskość wątroby, będąca przyczyną nadciśnienia wrotnego i wystąpienia jego objawów: powiększenia śledziony i hipersplenizmu oraz żylaków przełyku.
Każdy lekarz podstawowej opieki zdrowotnej (lub pracujący na poziomie I stopnia referencyjności), który chce właściwie prowadzić podstawową opiekę nad chorym z MU, powinien dokładnie znać wymienione powyżej, współwystępujące, najczęstsze choroby ze strony układu pokarmowego. Powinien także właściwie i odpowiednio wcześnie je diagnozować oraz leczyć, lecz jedynie w takim zakresie, który nie szkodziłby choremu, lecz umożliwiałby mu korzystanie z diagnostyki i leczenia na II i III stopniu referencyjności. Zdobycie potrzebnej w tym celu wiedzy, a także ocena własnych kompetencji nie są wcale łatwe... Niniejszy standard ma na celu w swej II części zaproponować - stosowne do poziomu referencyjności - postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne w MU.
Kryteria rozpoznania MU oparte są o:
- stwierdzenie występowania jednego lub więcej objawów klinicznych występujących w chorobie,
- obciążonego wywiadu rodzinnego (np. rodzeństwo chore na MU),
- dodatniego wyniku badania przesiewowego noworodków w kierunku MU.
W Polsce obecnie prowadzone są badania przesiewowe na szczeblu Instytutu Matki i Dziecka (III stopień referencyjności). W regionach, w których nie prowadzi się screeningu pacjentów podejrzanych o MU kierować należy na badania molekularne do jednego z dwóch ośrodków diagnostycznych. Ze względu na heterogenność mutacji negatywny wynik badania molekularnego nie wyklucza rozpoznania MU.
Niedrożność smółkowa jelit jest najwcześniejszą kliniczną manifestacją MU występującą u ok. 10 - 20% pacjentów. Może być wykryta in utero badaniem usg już ok. 17 - 18 tyg. ciąży. Niestety w naszym kraju rozpoznawana jest zwykle dopiero po 48 godz. od urodzenia lub w przypadku wystąpienia perforacji albo smółkowego zapalenia jelit. W przypadku podejrzenia jej wystąpienia, noworodek powinien być kierowany bezpośrednio do jednostek posiadających III stopień referencyjności (Kliniki AM, Instytuty).
Ocena wydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki może być przeprowadzona obecnie w kraju w oparciu o oznaczanie stężenia elastazy I w kale. Zaleca się, aby test ten był wykonywany u pacjentów z rozpoznaną MU w monitorowaniu rozwijającej się niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki np. co 6 m-cy w centrach MU. W wątpliwych przypadkach diagnostycznych powinny zostać wykonane testy bezpośrednie np. SPT*.
W celu zapobieżenia rozwojowi zawnątrzwydzielniczej trzustki lub zwolnienia tempa jej narastania, należy podawać odpowiednio dobrane (ilościowo i jakościowo) enzymy trzustkowe.
Kliniczne i laboratoryjne objawy zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki (małe przyrosty masy i wysokości ciała, biegunka tłuszczowa, współczynnik wchłaniania tłuszczów poniżej 80%) decydują o ustaleniu dawki enzymów. Dawki te może początkowo ustalać lekarz na pierwszym stopniu referencyjności, o ile zachowane zostaną niżej podane zasady doboru rodzaju preparatu i wielkości dawki. W leczeniu należy stosować preparaty zawierające kwasooporne mikrogranulki dojelitowe.
Najczęściej zalecane dawki enzymów wynoszą:
- dla niemowląt 2000 - 4000 j FIP lipazy/120 ml mieszanki mlecznej lub 1 karmienie piersią,
- 1000 j FIP lipazy/kg mc/posiłek u dzieci poniżej 4 r.ż.
- 2500 j FIP lipazy/kg mc na posiłek u dzieci powyżej 4 r.ż.
W podawaniu enzymów należy przestrzegać następujących zasad: preparatów nie podaje się do soków, owoców, jarzyn i innych produktów beztłuszczowych; ustaloną indywidualnie dawkę można zwiększać stopniowo pod kontrolą lekarską występujących objawów klinicznych, nie przekraczając jednak 2500 j FIP lipazy/kg mc/posiłek; maksymalna dawka dobowa enzymów nie może wynosić więcej niż 10 000 j FIP lipazy/kg mc.
Stosowanie większej dawki niż 10 tys. jednostek FIP lipazy/kg m.c./dobę w opinii Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy może być główną przyczyną wystąpienia nowo opisanego powikłania w postaci kolonopatii włókniejącej, choć ostatecznie nie ustalono patogennej roli kwasu metakrylowego (składnik otoczki preparatów enzymów trzustkowych) w jego etiopatogenezie. W skład większości preparatów enzymów trzustkowych dostępnych na polskim rynku wchodzi ten składnik, a jedynie Kreon jest go pozbawiony. Za właściwą i skuteczną dawkę preparatów enzymów trzustkowych przyjmuje się taką, która zabezpiecza przyrost masy ciała, powoduje normalizację stolców, ustąpienie bólów i wzdęć brzucha oraz zmniejsza utratę tłuszczów w kale. W przypadku nieuzyskania wyżej opisanych kryteriów skuteczności enzymów lekarz pierwszego stopnia referencyjności powinien przekazać pacjenta do ośrodka drugiego lub trzeciego stopnia w celu korekcji terapii z uwzględnieniem m.in. włączenia podaży H2 blokerów lub inhibitorów pompy protonowej.
W ostatnim czasie zaobserwowano, że u pacjentów z MU częściej występuje odpływ żołądkowo-przełykowy. W przypadku współistnienia jego objawów pacjenta należy skierować do ośrodka z trzecim stopniem referencyjności, gdzie wskazane jest wykonanie kierunkowych badań diagnostycznych (przede wszystkim pH-metrii).
U pacjentów z mukowiscydozą występują również zaburzenia morfo-funkcjonalne w zakresie wątroby i dróg żółciowych. W przypadku stwierdzenia klinicznych i laboratoryjnych wykładników tych zaburzeń (żółtaczka w wywiadzie, cechy cholestazy potwierdzone badaniami laboratoryjnymi w tym np.: wzrost poziomu GGTP, fosfatazy alkalicznej lub kwasów żółciowych w surowicy krwi) chorego z MU należy przekazać do ośrodka trzeciego stopnia referencyjności lub bezpośrednio do IPCZD w Warszawie. W celu zapobieżenia wystąpieniu opisanych wyżej powikłań u chorych na MU wskazane jest obecnie podawanie preparatów kwasu ursodesoksycholowego w dawce dobowej 10 - 30 mg/kg mc. Ocena skuteczności tego typu terapii prowadzona powinna być raz na 6 m-cy w ośrodkach o drugim lub trzecim stopniu referencyjności lub w ośrodkach specjalistycznych zajmujących się leczeniem chorych na MU. Jeżeli mimo tego leczenia wystąpią objawy marskości wątroby z nadciśnieniem wrotnym (szczególnie u chorych z powiększeniem śledziony), chory taki wymaga diagnostyki i leczenia w ośrodku specjalistycznym. Zdarza się bowiem, że w następstwie wyżej opisanych objawów wystąpić mogą krwawienia z żylaków przełyku, które mogą być jedną z późnych manifestacji ujawnienia się mukowiscydozy. W takich przypadkach pacjent wymaga specjalistycznej opieki i leczenia w ośrodku o trzecim stopniu referencyjności.
Znajomość gastroenterologicznych objawów MU - z których wybrane przedstawiono w niniejszym artykule - zdecydować może o bardzo wczesnym jej rozpoznaniu, co posiada kluczowe znaczenie dla dalszego rokowania. Możliwie szybkie wdrożenie prawidłowego żywienia, suplementacji preparatami enzymów trzustkowych oraz innych działań leczniczych, może znacząco zmniejszyć ich nasilenie oraz częstość występowania. Z tych też powodów w diagnostyce mukowiscydozy na każdym z trzech poziomów referencyjności uwzględnić należy zawsze objawy gastroenterologiczne.
Mając powyższe na uwadze, przedstawione powyżej opracowanie poszerzone zostało o informacje diagnostyczno-terapeutyczne zestawione w formie tabel i rycin.
Rycina - Mukowiscydoza - algorytm ustalania dawki enzymów trzustkowych
Tabela 1
| Mukowiscydoza - występujące objawy/stany kliniczne (pierwotne i wtórne) | |
| Jama ustna i przełyk | Obrzęk/kamica ślinianek Owrzodzenia jamy ustnej Kandydoza jamy ustnej Choroba refluksowa przełyku |
| Żołądek i jelito | Hipersekrecja kwasu solnego Niedrożność smółkowa Ekwiwalenty niedrożności smółkowej Wgłobienie jelita Uwięźnięcie jelita Wypadanie śluzówki odbytu Kolonopatia włókniejąca |
| Trzustka | Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki Zapalenie trzustki |
| Wątroba i drogi żółciowe | Przedłużająca się żółtaczka noworodków Stłuczenie wątroby Marskość żółciowa wątroby Kamica żółciowa Mały, niefunkcjonujący pęcherzyk |
| Inne | Niedokrwistość hemolityczna Obrzęki |
Tabela 2
| Przyczyny występowania biegunki w MU | |
| Związane z chorobą podstawową | Nie związane z chorobą podstawową |
| Mała dawka enzymów Nieprawidłowy czas podania enzymów (brak związku z posiłkami) Niskie pH dwunastnicze Szybki czas pasażu jelitowego Niedobór kwasów żółciowych | Infekcja jelitowa (Shigella, Salmonella) Infekcja pasożytnicza (lambliaza) Nietolerancja laktozy Alergia pokarmowa Bezpośredni wpływ antybiotyków na motorykę (amoksycylina, erytromycyna) Celiakia (współistnienie) Zespół ślepej pętli (nadmiernego przerostu bakteryjnego) Nieswoiste zapalenia jelit Zaparcie z biegunką rzekomą |
Tabela 3
| Przyczyny przewlekłych bólów brzucha w MU | |
| Związane z chorobą podstawową | Nie związane z chorobą podstawową |
| Brak/niewłaściwa suplementacja enzymatyczna Choroba refluksowa przełyku Ekwiwalenty niedrożności smółkowej Choroby wątroby i dróg żółciowych Splenomegalia Kolonopatia włókniejąca Zaburzenia motoryki jelita cienkiego i/lub grubego | Zespół jelita drażliwego Zakażenie układu moczowego Zapalenie węzłów chłonnych krezki Zapalenie przydatków Zaparcia Nieswoiste zapalenia jelit Kamica żółciowa |
Tabela 4
| Zasady postępowania żywieniowego w MU | |
| Podstawowe założenia | Poziomy postępowania |
| Energia 130-150% zapotrzebowania zdrowych rówieśników Białka 15% energii Tłuszcze 35-45% energii Węglowodany 40-50% energii Suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach Okresowa suplementacja NaCl | Dieta zwykła Dieta zmodyfikowana*(poradnictwo żywieniowe) Dieta wzbogacana**(suplementy kaloryczne) Dieta modyfikowana (peptydowa, elementarna) Żywienie dojelitowe (zgłębnik nosowo-żołądkowy, przezskórna endoskopowa gastrostomia) Żywienie pozajelitowe |
** stosowanie odżywek wysokoenergetycznych
Tabela 5
| Dodatkowe dawki suplementacyjne witamin w MU | |
| Witamina A* | 2000 j.m. <6 tż 4000 j.m. 6 tż - 6 mż 5000 - 10000 j.m. > 6mż |
| Witamina D** | 200 j.m. <6 tż 400 j.m. 6 tż - 6 mż 800 j.m. > 6mż |
| Witamina E | 50 - 100 j.m. <1 rż 100 - 200 j.m. 1 - 10 rż 200 - 400 j.m. > 10rż |
| Witamina K | > 5 mg/tydzień |
** u chorych z cholestazą suplementacja powinna być prowadzona z zastosowaniem 25 - OH D3(kalcyfediol)
Tabela 6
| Charekterystyka i postępowanie w ekwiwalentach niedrożności smółkowej | |
| Wywiad | Objawy nasilają się stopniowo, występując coraz częściej Ból kolkowy (różnicowanie z ostrym zapaleniem wyrostka) Przebieg bezgorączkowy Ból występuje zarówno w nocy, jak i w dzień |
| Badanie przedmiotowe | Wyczuwalne masy w prawym dole biodrowym z rozlaną tkliwością |
| Zapobieganie | Prawidłowa dieta Nawodnienie Stosowana dawka enzymów |
| Leczenie |
wlew doodbytniczy
wlew doodbytniczy
Zwiększanie podaży błonnika i płynów Farmakoterapia np. laktuloza |
Tabela 7
| Charakterystyka i postępowanie w chorobie refluksowej przełyku | |
| Wywiad | Objawy choroby refluksyjnej - bardzo często dominują objawy nietypowe (ze strony układu oddechowego)* |
| Swoiste czynniki zwiększające częstość występowania | Zaburzenia fizjologii żołądka: Zaostrzenia choroby płucnej Fizykoterapia |
| Badania diagnostyczne | 24-godzinne badanie pH-metryczne przełyku Badania kontrastowe górnego odcinka przewodu pokarmowego Scyntygrafia |
| Leczenie | Obowiązuje schemat ESPGHAN |
Tabela 8
| Mukowiscydoza - wskazane badania kontrolne | |
| Stan odżywienia | Wysokość i masa ciała (wartości standaryzowane) Skład ciała (pomiar fałdów skórno - tłuszczowych, metoda bioimpedancji elektrycznej) Parametry biochemiczne (białko całkowite, albuminy, retional, Beta-karoten, alfa-tokoferol, Mg, Zn, Cu, Fe,) |
| Sposób żywienia | Wywiad żywieniowy (obejmuje analizę ilościową i jakościową) |
| Ocena niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki | Elastaza-1 w stolcu Dobowa utrata tłuszczu Steatokryt Chymotrypsyna w stolcu |
| Ocena suplementacji enzymatycznej | Dobowa utrata tłuszczu Steatokryt (tłuszcze / 100 g kału) |
| Choroba refluksowa przełyku | 24 - godzinne badanie pH-metryczne |
| Cholestaza wątrobowa, marskość żółciowa | Parametry biochemiczne: GGTO, alkaliczna fosfataza, kwasy żółciowe, wskaźnik protrombinowy USG dopplerowskie Gastroskopia (niezbędne doświadczenie w procedurach inwazyjnych - np. sklerotyzacja) |
| Diagnostyka różnicowa | Specyficzne antygenowo IgE, (testy skórne alergiczne); przeciwciała: przeciw - HP, EMA, AGA*; wodorowy test oddechowy; endoskopia górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego |
EMA - endomysium
AGA - gliadynowe
Tabela 9
| Mukowiscydoza - poziomy referencyjności | |
| I poziom | II/III poziom* |
| Ocena rozwoju fizycznego Wstępna diagnostyka i leczenie biegunki ostrej oraz ostrego bólu brzucha Zapewnienie bezpośredniej opieki lekarskiej | Pełna ocena stanu odżywienia oraz sposobu odżywiania się Monitorowanie niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki oraz suplementacji enzymatycznej Pełna diagnostyka ostrych i przewlekłych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (ze szczególnym uwzględnieniem powikłań wątrobowych) |
15.11.2005. 11:13
Następny: Kolonopatia włókniejąca